4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. По аутосомнорецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются: муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, мукополисаридозы, гликогенозы.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Гены, локализованные в половых хромосомах, поразному распределяются у мужчин и женщин. В клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х- хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая то, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, женщина, унаследовав патологический аллель, будет гетерозиготой, а мужчина - гемизи-готой. Этим определяются основные различия в частоте и тяжести поражения различных полов при Х- сцепленном наследовании, как доминантном, так и рецессивном.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования. Заболевания с Х-сцепленным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола.

Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие

(рис. 3.14):

•болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин примерно в два раза чаще;

•больной мужчина передает мутантный аллель всем своим дочерям, и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

•больные женщины передают мутантный аллель 50% своих

•детей независимо от пола;

•женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетро-зиготы), чем мужчины

(являющиеся гемизиготами).

Крайней степенью выраженности неравномерности поражения полов при этом типе наследования является существование заболеваний, которыми болеют только индивиды женского пола, в то время как индивиды мужского пола, унаследовавшие патологический аллель гибнут еще внутриутробно. Подобные редкие заболевания относят к Х-сцепленным доминантным заболеваниям с летальным эффектом у плодов мужского пола (например, синдром недержания пигмента, фокальная кожная гипоплазия) (рис. 3.15).

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром и другие болезни.

Рис. 3.14. Родословная с доминантным Х-сцепленным типом наследования заболевания (витамин Д-резистентный рахит)

Рис. 3.15. Родословная с доминантным Х-сцепленным типом наследования заболевания, с летальным эффектом у плодов мужского пола (синдром Блоха-Сульцбергера)

Рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин - только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).

Основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие (рис. 3.16 и 3.17):

•заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

•признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков;

•заболевание никогда не передается от отца к сыну;

•у женщин-носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии;

•в браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей будут больны, 50% дочерей будут носителями; 50% сыновей также будут больны, а 50% сыновей - здоровые (при заболеваниях, не снижающих репродуктивную способность больных мужчин).

Выраженные клинические симптомы Х-сцепленных рецессивных заболеваний у женщин могут также наблюдаться в случае сочетания у них этого моногенного дефекта с хромосомной патологией, в частности с синдромом Шерешевского-Тернера, когда у женщины отсутствует одна из двух Х-хромосом, а также при случайной инактивации Х-хромосомы, несущей нормальный аллель в большинстве клеток организма.

Рис. 3.16. Родословная с рецессивным Х-сцепленным типом наследования заболевания гемофилия А)

Рис. 3.17. Родословная с рецессивным Х-сцепленным типом наследования заболевания (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна)

Y-сцепленное или голандрическое наследование. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только генетически неактивные участки. В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 100 генов, в том числе гены, определяющие развитие семенников, отвечающие за сперматогенез, контролирующие интенсивность роста, определяющий оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей и некоторые другие. Признак, гены которого локализованы в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей. Пример родословной с Y- сцепленным типом наследования (оволосение ушной раковины) представлен на рис. 3.18.

Рис. 3.18. Родословная с У-сцепленным (голандрическим) типом передачи нейтрального признака (оволосение наружного края ушной раковины у мужчин)

3.3.3. Неменделевское наследование

В практическом медико-генетическом консультировании нередко встречаются ситуации, когда случай моногенной патологии нельзя объяснить в рамках классических менделевских форм наследования. По современным оценкам не более половины всех случаев моногенной патологии соответствуют четким критериям законов Менделя. Феномены неменделевской наследственности основаны на явлениях эпигенетической изменчивости, которая в отличие от мутационной изменчивости, представляет собой наследуемые обратимые изменения генотипа, не сопровождающиеся изменениями генетического материала. Три основных феномена неменделевской наследственности имеют особое практическое значение в медико-генетическом консультировании: митохондриальная наследственность, болезни, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов, и феномен геномного импринтинга.

Митохондриальная или цитоплазматическая наследственность. В настоящее время описано около 30 различных заболеваний, при

которых обнаружены мутации митохондриальной ДНК. Гены митохондрий кодируют различные ферменты дыхательной цепи в клетках. Таким образом, они принимают участие в энергетических процессах, где выполняют довольно универсальные функции и экспрессируются во многих тканях, особенно в нервной и мышечной системах, чем и обусловливается многообразие клинических проявлений митохондри-альных наследственных болезней: миопатия, судороги, офтальмоплегия, нарушение сердечного ритма, а также поражение печени и почек.

Митохондрии наследуются ребенком от матери с цитоплазмой ооцитов.

В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий, тогда как в зрелых спермиях присутствуют только 4 митохондрии в области жгутика, которые не проникают в яйцеклетку при оплодотворении. Исходя из этого, митохондриальный тип наследования формально будут характеризовать два основные признака (рис. 3.19):

• заболевание передается только от матери всем детям независимо от пола ребенка;

• больные отцы не передают заболевание ни сыновьям, ни дочерям, все дети будут здоровыми, и передача заболевания прекращается.

Рис. 3.19. Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания (атрофия зрительного нерва Лебера)

Однако анализ родословных семей с митохондриальной патологией показывает, что распределение больных и здоровых индивидов не в полной мере соответствует вышеизложенным критериям. Причины этого несоответствия кроются в некоторых особенностях структурно-функциональной организации самого митохондриального генома.

Во-первых, мт-ДНК не имеет защитных гистонов и эффективной ДНК-, репарационной системы, в мт-генах отсутствуют интроны - все это определяет в 10 раз более высокую скорость ее мутирования.

Во-вторых, в мт-геноме отсутствует комбинативная изменчивость, т.к. мт-ДНК принадлежит только одному из родителей и следовательно, рекомбинационные события, характерные для ядерной ДНК в мейозе, отсутствуют, а нуклеотидные последовательности меняются из поколения в поколение только за счет мутаций.

Наибольшее влияние на отклонение от критериев митохонд-риального наследования и клиническую вариабельность проявлений митохондриальных заболеваний оказывает третья особенность мт-генома - явление «гетероплазмии-гомоплазмии». Внутри одной клетки могут существовать одновременно нормальные и мутантные мт-ДНК. Это явление носит название гетероплазмии мт-ДНК. Присутствие в клетке только нормальных или только мутантных мт-ДНК называется гомоплазмией. При делении гетероплазматических клеток мт-ДНК случайным образом распределяется между дочерними клетками. В результате многих клеточных делений соотношение мутантных и нормальных мт-ДНК может меняться либо в сторону только мутантной, либо только нормальной. Этот процесс, известный как репликативная сегрегация, может

происходить при репликации как соматических клеток, так при пролиферации оогоний, приводя к изменению пропорций мутантной мт-ДНК в тканях женщины или среди детей. Однако тот факт, что в большинстве случаев уровень гетероплазмии в ооцитах не отражает уровня гетероплазмии у потомков, а также предположение о преобладании случайного дрейфа генов в механизме ее передачи, определяет достаточно благоприятный прогноз для потомков гетероплазматической матери.

Явление «гетероплазмии-гомоплазмии» мт-ДНК оказывает существенное влияние на проявляемость, разнообразие и тяжесть симптоматики мт-болезней и их динамику. Для митохондриальных болезней характерна пороговая экспрессия фенотипа. По мере возрастания доли мутантной ДНК митохондриальная АТФ-образующая способность уменьшается, и в итоге производство энергии становится недостаточным для поддержания клеточной и тканевой функции (биоэнергетический порог) и развиваются симптомы заболевания. В аспекте анализа родословных это будет выражаться в том, что отнюдь не все дети пораженной матери будут больны в принципе и на момент обследования семьи в частности. Потомки могут быть здоровы, иметь риск заболеть в течение жизни и могут быть больны в разной степени тяжести. Известны случаи спонтанного улучшения состояния больных, вплоть до полного выздоровления. Характер и тяжесть клинических симптомов на прямую зависят от процентного соотношения мутантной и нормальной мт-ДНК в клетках организма.

Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, синдроме MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат ацидоз, судороги), наружной офтальмоплегии Кернса-Сейра, дила-тационной кардиопатии и других заболеваниях.

Болезни, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов. В основе развития этого нового класса наследственных болезней лежит единый механизм - динамическая мутация, представляющая собой увеличение (экспансию) числа копий тринуклеотидных повторов в последовательных поколениях родословной, приводящая к возникновению заболевания при превышении порогового числа этих повторов. Пороговое число отличается для разных локусов.

Данный класс болезней характеризуют общие черты:

•имеется прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины и обратная корреляция между числом повторов и возрастом манифестации заболевания;

•для болезней экспансии характерно явление генетической антиципации - возрастание тяжести течения заболевания в последующих поколениях, что связано с увеличением числа повторов у потомков.

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 г. был открыт этот новый класс мутаций - экспансии тринуклеотидных повторов - синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х- хромосомой (FRAX-синдром), или синдром Мартина-Белл. Заболевание широко распространено в популяции (1:2000-1:5000 всех живорожденных) и является самой частой формой умственной отсталости после болезни Дауна.

На примере генетики данного заболевания можно видеть значительное отклонение от менделевских закономерностей наследования гена, локализованного в Х-хромосоме, которое долгое время ошибочно относили к Х-сцепленному рецессивному типу передачи. В 1 экзоне гена FMR-1 (fragile mental retardation), длиной 80 т.п.н. и состоящего из 17 экзонов, была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов CGG. В норме у здоровых лиц число этих повторов составляет 6-50. Возрастание числа повторов от 50 до 200 считается премутацией и фенотипически не проявляется (мужчины-трансмиттеры). Увеличение (экспансия) С повторов

свыше 200 (до 1000 и более) происходит в мейозе у женщин-дочерей мужчин-трансмиттеров, обусловливает переход гена в мутантное состояние и приводит к рождению больных детей как мужского, так и женского пола. Таким образом, можно видеть (нетипичное для Х-сцепленного рецессивного типа наследования) пораженных женщин, которые являются внучками мужчинтрансмиттеров или сестрами пораженных мужчин. Здоровые женщины, гетерозиготные носительницы мутации, являются дочерьми мужчин-трансмиттеров. Однако локализация гена в Х- хромосоме все же определяет различия в поражении полов: мальчики болеют тяжелее и в 2-3 раза чаще, чем девочки.

Сейчас выделена уже целая группа заболеваний, этиологией которых является экспансия тринуклеотидных повторов, как, например, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, атаксия Фридрейха и другие.

Феномен геномного импринтинга. Под геномным импринтингом понимают эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы или генома.

Обычно у организмов имеется биаллельная экспрессия генов, и лишь в импринтированных участках генома экспрессируется только один материнский или отцовский аллель. Основой геномного имприн-тинга являются специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, а именно избирательное метилирование цитозиновых остатков ДНК, выключающее транскрипцию генов.

Сейчас в геноме человека известно не менее 30 генов, подверженных импринтингу. Однако предполагается, что их может быть от 100 до 200. Моногенные заболевания, вызванные мутациями в импринти-рованных локусах, отличаются от менделевских закономерностей по характеру наследования (например, при мутации центра импринтинга при синдромах ПрадераВилли и синдроме Ангельмана), но особенно они отличаются по своим клиническим проявлениям, зависящим от пола родителя, передавшего мутацию. Так, пациенты с болезнью

Гиршпрунга, как правило, наследуют мутацию от матери, проявления доминантной мутации при нейрофиброматозе тип 2 и миотоничес-кой дистрофии более тяжелые при унаследовании заболевания от матери, а при хорее Гентингтона, наоборот, заболевание возникает раньше и протекает тяжелее при передаче мутантного гена от отца.

Особенности родословных при заболеваниях с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни). В структуре патологии человека, наряду с наследственными заболеваниями, строго детерминированными генетическими причинами (моногенные и хромосомные болезни) и заболеваниями, вызванными только внешне-средовыми факторами (травмы, ожоги), основную долю (более 90 %) составляют заболевания, развивающиеся при взаимодействии генетических и средовых факторов. Эта многочисленная группа широко распространенных в популяции заболеваний называется болезнями с наследственной предрасположенностью или мультифакториальными.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с определенным генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов внешней среды. Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь моногенную или полигенную природу.

Генетической основой моногенных форм наследственной предрасположенности являются мутации единичных генов, которые, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному (например, недостаточность лактазы) или Х-сцепленному рецессивному типу (например, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Однако строго соответствующего законам

Менделя распределения пораженных потомков в поколениях наблюдаться не будет. Это обусловлено тем, что для проявления данного патологического признака носитель мутации должен обязательно вступить в контакт со специфическим провоцирующим внешним фактором. В отсутствии подобного контакта мутантный ген остается «молчащим» и не проявляется в виде патологического признака.

Этиологической основой полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью является взаимодействие аллелей нескольких генов с комплексом внешнесредовых факторов. Соотношение влияния генетических и средовых факторов различно не только для данной болезни, но и для каждого конкретного больного.

Для родословных семей, отягощенных болезнями с полигенной наследственной предрасположенностью, характерны следующие черты:

•распределение больных и здоровых индивидов в родословной не подчиняется законам Менделя;

•семейное накопление, т.е. в отдельных семьях они будут встречаться чаще, чем в целом в популяции и в родословной будет более одного пораженного;

•риск для здоровых родственников зависит от тяжести течения заболевания у пробанда и его пола - чем тяжелее заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; риск для родственников так же выше, если пробанд принадлежит к реже подверженному к данному заболеванию полу;

•чем больше число пораженных родственников, тем больше риск заболеть для непораженных кровных родственников;

•для кровных родственников риск определяется степенью родства с пробандом - чем выше степень родства, тем выше риск.

Родословная семьи с сахарным диабетом и бронхиальной астмой приведена на рис. 3.20.

Рис. 3.20. Родословная семьи с сахарным диабетом и бронхиальной астмой: а - больные диабетом, б - больные бронхиальной астмой

Значение клинико-генеалогического метода в клинической практике. Использование клиникогенеалогического метода является обязательной частью медико-генетического консультирования. На основе этого метода осуществляется не только диагностика и дифференциальная диагностика